Terapias futuras DAAT

Avances en el tratamiento de la deficiencia de alfa-1 antitripsina y terapias futuras

En junio del 2024 tuvo lugar la reunión de la Red Española de investigación de la Deficiencia de alfa-1 antitripsina (REDAAT), durante el 57º Congreso SEPAR que ha tenido lugar en Valencia del 6 al 8 de junio.

Revisión de nuevas estrategias para terapias futuras DAAT

En esta ocasión Francisco Casas ha expuesto durante la reunión de la REDAAT los “Avances en el tratamiento en el DAAT y terapias futuras”.

Durante su exposición ha realizado una revisión de las nuevas estrategias para el tratamiento de la DAAT como son:

1. Inhibidores de la elastasa del neutrófilo
2. Aumentar la AAT exógena (tratamiento de reposición IV existente con AAT humana, avances en el tratamiento de reposición con AAT humana y AAT recombinante (rAAT) por vía IV o inhalada)
3. Aumentar la AAT endógena (trasplante hepático y aumentar la liberación de AAT por el hepatocito)
4. Terapia génica
5. Tratamiento de la hepatopatía.
6. Otras estrategias como reducir la inflamación pulmonar mediante antioxidantes o ácido hialurónico, y promover la regeneración alveolar con ácido trans-retinoico han fracasado.

Inhibidores de elastasa del neutrófilo (NE)

Ofrecen una alternativa a la terapia de aumento de AAT que no se basa en vías intravenosas o nebulizadas.

Uno de estos fármacos es el alvelestat (Mereo), que ha completado recientemente un ensayo de fase 2/3, conocido como ASTRAEUS, de reducción de los biomarcadores de desmosina y Aα-val360, en orina.

Otro inhibidor de NE, PHP-303 (pH Pharma) ha completado los ensayos de fase 1, con un perfil de seguridad prometedor.

Aumento AAT

Se basa en la derivación de donaciones de plasma humano.

Es un tratamiento eficaz y seguro, pero depende de donantes humanos, tiene un alto coste y su administración es por vía endovenosa en hospital de día, y precisa de unas 2 horas para su perfusión.

La producción sintética de inhibidores de AAT o NE podría reducir esta limitación; además, el tratamiento hasta ahora ha sido intravenoso, pero solo una minoría de la AAT infundida llega al pulmón.

Por otro lado, una vía inhalada puede mejorar la eficiencia, a la vez que su administración es menos invasiva de administrar. Además, las estrategias de dosificación de aumento varían en la literatura, con evidencia equívoca entre regímenes [5,14,17].

Por último, esta terapia solo aborda la enfermedad pulmonar, es decir, se requieren abordajes dirigidos a tratar la hepatopatía si queremos tratar a todos los pacientes de manera adecuada.

En la siguiente tabla se resume el estado actual del desarrollo de fármacos para la DAAT.

Ensayo SPARTA

El ensayo SPARTA de 60 mg/kg frente a dosis de 120 mg/kg de AAT humana está pendiente de resultados, que se prevé estarán disponibles en 2026.

Otra novedosa estrategia es la administración de AAT humana por vía subcutánea (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04722887), que permitirá la administración en domicilio mediante bomba de perfusión.

Teniendo en cuenta la disponibilidad limitada de AAT humana, se están llevando a cabo investigaciones para sintetizar la AAT funcional, llamada AAT recombinante (rAAT).

Esto también aumenta el potencial para crear una proteína AAT de máxima eficiencia.

INBRX-101 (Inhibrx) es una proteína de fusión rAAT Fc que ha completado ensayos de fase I que muestran niveles séricos normales de AAT en 24 pacientes con DAAT, con un perfil de seguridad aceptable.

AAT inhalada

Elimina la necesidad de acceso intravenoso y permite la administración directamente en el sitio de interés que es el pulmón.

Se necesita menos cantidad del fármaco para lograr la misma concentración de tejido pulmonar.

Un producto de AAT humana por vía inhalada (KAMADA-AAT, Kamada), ha completado los ensayos de fase 2.

Los resultados incluyeron niveles funcionales de AAT significativamente más altos en el líquido del revestimiento epitelial (ELF) a dosis de 80 mg y 160 mg.

Fármacos correctores

Los fármacos correctores de AAT tienen como objetivo cambiar la forma de la proteína AAT disfuncional mal plegada, mejorando así su función,

Además, también previenen la polimerización de AAT en el hígado, que es la principal causa de la enfermedad hepática AATD.

Los ensayos de estos fármacos se encuentran en las primeras etapas [33–35]. VX-864 (Vertex) mostró una mejora significativa en los niveles funcionales de AAT frente a placebo.

(Diferencia de medias de +2,2 a +2,3 μmol/L en 3 dosis, p < 0,0001 en los 3 casos) en un ensayo de fase 2 de 44 participantes.

Estudio ADVANCE

La terapia génica tiene el potencial de actuar alterando el ADN o el ARN para producir AAT funcional en lugar de proteínas mal plegadas.

El estudio ADVANCE es un ensayo de fase 1/2 de ADVM-043 (Adverum), que utiliza un vector de transferencia de genes de virus para administrar un gen funcional al hígado de 6 pacientes.

De este modo, se expresa la AAT humana funcional, pero se han comunicado eventos adversos graves.

Terapias de edición de nucleótidos

El desarrollo de terapias de edición de nucleótidos es un área muy activa: BEAM-302 (Beam) se describe como una «formulación de nanopartículas lipídicas dirigidas al hígado de reactivos de edición de bases.

Según se informa, ha sido capaz de corregir alteraciones en el gen SERPINA1 en modelos de ratón, con aumentos en el AAT sérico y una reducción de los polímeros hepáticos.

Del mismo modo, Intellia ha desarrollado NTLA-3001, una terapia de edición génica dirigida mediada por CRISPR.

Wave Life Sciences y GSK han colaborado para desarrollar WVE-006, un oligonucleótido de edición de ARN que ofrece corregir la mutación de un solo nucleótido en la etapa de ARNm.

Fazirsiran (Takeda)

Se describe como una terapia de interferencia de ARN, que causa la degradación del ARN de AAT, por tanto, la reducción de la producción de AAT de los hepatocitos, la polimerización y la consiguiente enfermedad hepática.

En este caso, en los ensayos de fase 2, se tomaron biopsias hepáticas de 15 pacientes con DAAT PiZZ y enfermedad hepática al inicio y a las 12 semanas, con una mediana de reducción del -83,3% de la AAT.

Las enzimas hepáticas séricas también se redujeron en todos los pacientes, y se observó regresión de la fibrosis en la mayoría. El perfil de seguridad es bueno.

Ensayos en curso

Los ensayos de fase 3 en muestras más grandes están en curso.

Otra terapia de interferencia de ARN, el belcisiran (Dicerna), también se encuentra en ensayos de fase 2.

Terapias futuras terapéuticas DAAT

En la siguiente figura se resumen las diferentes dianas terapéuticas en la DAAT.

Claves principales

1. En la actualidad, la terapia con AAT IV sigue siendo la única intervención farmacológica disponible para la DAAT que modifica la enfermedad y es bien tolerada.
2. A corto plazo, el uso de chaperonas podría ser un tratamiento prometedor, así como nuevas moléculas que interfieran con el ARN, inhibidores de la AAT o de la elastasa del neutrófilo y la AAT por vía inhalada que puede mejorar la eficiencia a la vez que su administración es más sencilla.
3. A largo plazo, existe un gran potencial para la terapia génica:
   • El uso de vectores de doble función que inhiben la expresión del gen Z-AAT y promueven la actividad biológica de M-AAT, es un enfoque viable para la corrección de las manifestaciones pulmonares y hepáticas relacionadas con la DAAT.
   • La coadministración de vectores virales AAT y células Treg específicas de la cápside es una forma de evitar respuestas inmunes, mejorando su eficiencia y reduciendo los eventos adversos resultantes de su administración.
   • Las estrategias de edición genética, incluido el uso de silenciadores de ARN y CRISPR-Cas9, son muy prometedoras para la corrección de mutaciones específicas en el gen SERPINA1.
4. Las estrategias de recrear órganos completos para trasplante, o la repoblación con hepatocitos que expresan AAT corregida serían muy útiles, ya que permitirían el tratamiento simultáneo de la enfermedad pulmonar y hepática asociada a la DAAT.
5. Son necesarios criterios de evaluación homogéneos y sólidos de todas estas terapias, que valoren la relación entre la actividad biológica de la AAT:
   • Tasa de progresión de la degradación del parénquima pulmonar y de la matriz extracelular.
   • Estado inflamatorio del pulmón.
   • Eficacia clínica, funcional y de imagen.
6. Es necesario identificar nuevos biomarcadores que evalúen los niveles de progresión de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos de la DAAT.

Referencias bibliográficas

1. McElvaney NG, Burdon J, Holmes M, et al. Long-term efficacy and safety of alpha1 proteinase inhibitor treatment for emphysema caused by severe alpha1 antitrypsin deficiency: an open-label extension trial (RAPID-OLE). Lancet Respir Med. 2017 Jan;5 (1):51–60. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30430-1
2. De Soyza J, Pye A, Turner AM. Are clinical trials into emerging drugs for the treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency providing promising results? Expert Opin Emerg Drugs. 2023 Dec;28(4):227-231. doi: 10.1080/14728214.2023.2296088.
3. Campos MA, Kueppers F, Stocks JM, et al. Safety and pharmacokinetics of 120 mg/kg versus 60 mg/kg weekly intravenous infusions of alpha-1 proteinase inhibitor in alpha-1 antitrypsin deficiency: a multicenter, randomized, double-blind, crossover study (SPARK). COPD: J Chronic Obstructive Pulmonary Dis. 2013 Dec;10 (6):687–695.
4. LLC GT. A study to evaluate safety, tolerability and pharmacokinetics of two different doses of Alpha1-proteinase inhibitor subcutaneous (human) 15% in participants with Alpha1-antitrypsin deficiency. 2021. Available from: https://classic.clinicaltrials.gov/ show/NCT04722887
5. Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α 1 -antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2017 Nov;50(5):1700610.
6. Sandhaus RA, Turino G, Brantly ML, et al. The diagnosis and management of alpha-1 antitrypsin deficiency in the adult. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016 Jun 6;3(3):668–682. doi: 10.15326/jcopdf.3.3.2015.0182

Fuente: Centro Andaluz Alfa 1