Sesión clínica de DAAT

Servicio de Neumología Hospital Universitario de Málaga

Francisco Casas, coordinador del Centro Andaluz Alfa-1 de Granada, participa en una sesión clínica sobre deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT) del Servicio de Neumología del Hospital Regional Universitario de Málaga. 

La sesión se ha desarrollado en 2 bloques temáticos para abordar:

  1. De dónde venimos
  2. A dónde vamos

Sesión Clínica de Déficit de Alfa-1 Antitripsina: 1º Bloque

Revisión de aspectos clínicos

La alfa-1 antitripsina (AAT) es una serpina circulante hidrosoluble y difusible en tejidos, de tamaño medio (peso molecular de 52 kDa) y una vida media en sangre de 4,5 días.

Diagnóstico, Registro Español de Pacientes con DAAT (REDAAT) y el tratamiento del DAAT

La AAT es sintetizada y secretada fundamentalmente por los hepatocitos (≥ 80%).

La función principal de la AAT es inhibir la elastasa del neutrófilo para prevenir la excesiva degradación proteolítica del tejido conectivo de los pulmones.

Es decir, es el inhibidor de proteasas más abundante en el suero humano y su diana es la elastasa del neutrófilo, aunque también posee capacidad antioxidante, propiedades antiinflamatorias, antimicrobianas, reparadoras de tejidos e inmunomoduladoras.

El DAAT es una enfermedad genética

El gen que codifica la AAT se expresa fundamentalmente en los hepatocitos.

La AAT humana se codifica por el gen SerpinA1, que ocupa el extremo distal del cromosoma 14, y posee dos alelos que se transmiten por herencia mendeliana recesiva, autosómica y codominante.

Características del DAAT

En sus formas graves, predispone al desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema o hepatopatías.

El DAAT se caracteriza por concentraciones anormalmente reducidas de alfa-1 antitripsina (AAT) en plasma y es una de las causas genéticas más conocidas y frecuentes.

Además, se estima que en España pueden existir alrededor de 14.000 individuos con el déficit grave homocigoto Pi*ZZ.

A pesar de esta conocida relación, la EPOC secundaria a DAAT continúa siendo un reto por ser una enfermedad con un elevado infradiagnóstico debido a su baja sospecha clínica.

Por otro lado, existen más retos, como lo son mejorar el conocimiento de esta enfermedad desde un punto de vista básico (etiopatogenia y epidemiología), así como de su tratamiento.

El tabaco agrava la enfermedad

El tabaquismo es el factor más conocido que modifica la historia natural de los sujetos con DAAT.

La pérdida de FEV1 y la mortalidad están directamente influidas por la cantidad de tabaco consumido.

El diagnóstico del DAAT se da de la siguiente manera:

La determinación de la concentración sérica de la alfa-1 antitripsina en la población de riesgo, y 2) La confirmación de la enfermedad mediante el fenotipado/genotipado.
Su condición de enfermedad respiratoria minoritaria hace necesario concentrar los casos detectados en centros de excelencia en DAAT, con el objetivo de generar conocimiento sobre la enfermedad y desarrollar líneas de investigación.
Los registros de pacientes con DAAT son herramientas fundamentales para la investigación biomédica y clínica.
Los estudios en pacientes ayudan a un mejor entendimiento de la historia natural, del diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad.

El avance del conocimiento en DAAT

En 1986 Wewers y Cols iniciaron las primeras experiencias de tratamiento con AAT iv procedente de plasma de donantes.

Un año más tarde, la Food and Drug Administration (FDA-USA) aprobó el uso de la AAT para administración intravenosa (60 mg/kg/7días) en el enfisema pulmonar por DAAT grave.

En búsqueda de la cura

El objetivo del tratamiento con AAT iv es preservar la función pulmonar, detener la progresión del enfisema, reducir la tasa de exacerbaciones y la mortalidad.

Su eficacia se define en base a criterios bioquímicos y clínicos, y ha sido demostrada en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con el análisis de la caída de la densidad pulmonar como parámetro principal de medida. Además, la terapia con infusión iv periódica de AAT es el único tratamiento específico que existe para frenar la progresión del enfisema asociado al DAAT, una enfermedad respiratoria minoritaria huérfana.

Sesión Clínica de Déficit de Alfa-1 Antitripsina: 2º Bloque

Se ha desarrollado una nueva herramienta para el diagnóstico del DAAT mediante la tecnología A1AT genotyping test de PROGENIKA, Alphakit® (gota de sangre desecada) y AlphaID® (frotis oral),

Con anterioridad, se habló de la implantación y el desarrollo de circuitos de diagnóstico.

También se discutió la importancia de los registros de pacientes y fue presentado el Registro paneuropeo de DAAT EARCO (European Alpha-1 Research Collaboration), una colaboración que ofrece datos longitudinales del mundo real para pacientes con DAAT.

Por otro lado, EARCO tiene actualmente registrados más de 1300 pacientes en 46 centros de 16 países.

España ha registrado ya casi 600 pacientes.

Fuente Centro Andaluz Alfa 1

Avanzamos hacia un futuro mejor

Por último, hablamos de las perspectivas terapéuticas futuras

Los objetivos de las nuevas terapias van dirigidas a:

  • Reducir la inflamación pulmonar: Antioxidantes
  • Promover la regeneración alveolar
  • Bloquear la elastasa del polimorfo nuclear neutrófilo
  • Aumentar los niveles de AAT: Endógena y exógena.

Nuevas terapias

Las terapias están dirigidas a reducir la inflamación pulmonar con antioxidantes o a promover la regeneración alveolar no han demostrado ser eficaces.

Las estrategias para aumentar los niveles de AAT de forma endógena pueden ser conseguidos con trasplante hepático, inhibiendo la polimerización de ΑAT o mediante terapias génicas y autotrasplante de células madre pluripotenciales.

La actuación sobre la polimerización de ΑAT tiene una doble ventaja, ya que aumenta los niveles séricos de AAT y reduce el daño hepático que provoca el acumulo de AAT polimerizada dentro del hepatocito.

En cuanto a las estrategias para aumentar los niveles de AAT de forma exógena se están desarrollando terapias con AAT por vía inhalada, subcutánea y hay ensayos clínicos con mayores dosis de AAT (120 mg/kg de peso/semana).

Por otro lado, los inhibidores orales de la elastasa son muy prometedores y han demostrado revertir la fibrosis hepática.

Centro Andaluz Alfa-1