NOVEDADES DAAT
¿Qué esta ocurriendo en la investigación DAAT?
En el portal web del REDAAT se recogen novedades del DAAT y te resumimos los siguientes puntos de interés.
El déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) es una entidad rara que se asocia con el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfisema pulmonar en adultos y enfermedad hepática y paniculitis en niños y adultos.
La investigación de las enfermedades raras necesita del desarrollo de registros de pacientes en los que se incluyan un gran número de casos para conocer las características y la historia natural de las mismas.Sin investigación no hay cura.
El registro EARCO es una iniciativa de la EARCO Clinical Research Collaboration (CRC) de la European Respiratory Society (ERS). Se trata de un estudio internacional, observacional y multicéntrico cuyos principales objetivos son:
- Generar datos clínicos de alta calidad de pacientes con DAAT de una forma longitudinal y a largo plazo.
- Entender la naturaleza y pronóstico de los individuos con DAAT.
- Investigar el efecto del tratamiento sustitutivo con AAT y otras terapias en la progresión de la Enfermedad.
- Ampliar el conocimiento sobre el curso de la enfermedad en pacientes con DAAT grave con otros genotipos diferentes al Pi*ZZ.
El avance sobre el conocimiento de las variantes mutacionales del DAAT
La deficiencia de alfa 1 antitripsina es una enfermedad sensible a mutaciones
Esto se debe a que la AAT es una proteína que tiene flexibilidad conformacional con varias regiones involucradas en un gran reordenamiento estructural necesario para su función inhibidora de la proteasa.
Esta proteína es susceptible a mutaciones que causan mal plegamiento, inactivación o acumulación intracelular de polímeros que causan daño hepático.
Las variantes raras pueden ser más frecuentes de lo esperado y, por lo tanto, en casos discordantes, la detección estandarizada de los alelos S y Z necesita complementarse con secuenciación de genes y enfoques estructurales.
La caracterización a nivel estructural de nuevas mutaciones de SERPINA1 patogénicas que codifican AAT circulante, podría proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos del mal plegamiento de la AAT en las enfermedades hepáticas y pulmonares.
Esto podría suponer implicaciones importantes para el diagnóstico molecular y el desarrollo terapéutico
Los autores discuten la utilidad del modelado computacional para proporcionar evidencia de respaldo de la patogenicidad de variaciones raras de un solo nucleótido.
Se caracterizan cinco variantes, cuatro de ellas previamente desconocidas, del gen SERPINA1, que definen nuevos alelos que contribuyen al DAAT.
Autora del comentario: Dra. Carlota Rodríguez García. Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, Galicia.
Fuente: PubMed National Library of Medicine
Novedades de Tratamientos
Tratamientos para pacientes DAAT
Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) grave, que cumplen criterios para ello, pueden beneficiarse del tratamiento de reposición con AAT por vía intravenosa (iv), mediante infusiones semanales de AAT humana purificada.
Vía inhalada
Una estrategia de tratamiento no invasiva es la administración de AAT humana por vía inhalada, ya sea mediante nebulización o con inhaladores de polvo seco (DPI). Ambos métodos tienen ventajas y desventajas.
En el caso de los aerosoles líquidos, la penetración de las partículas en las vías respiratorias, un requisito clave para el efecto terapéutico, puede ser un problema potencial.
Además, durante la nebulización, las proteínas pueden desnaturalizarse e inactivarse por oxidación o agregación en la interfaz aire-líquido o por estrés mecánico y degradación térmica.
Por otro lado, la producción de DPIs se lleva a cabo con frecuencia mediante procesos, como el secado por congelación o el secado por aspersión, que pueden exponer la proteína a estrés térmico y físico-químico, provocando una reducción de su actividad.
Sin embargo, el uso de inhaladores de polvo seco es más aceptado, tiene una mayor adhesión al tratamiento por parte de los pacientes.
Por otro lado, mejora la calidad de vida con respecto al uso de nebulizadores, ya que el tiempo necesario para la administración se reduce drásticamente en comparación con la nebulización.
Los autores de este artículo investigan una estrategia alternativa del tratamiento de reposición con AAT recombinante (rAAT) de Escherichia coli en polvo seco producido mediante secado por aspersión, administrada por vía inhalada mediante DPI.
Fuente: PubMED
Resultados de la investigación
Dado que el proceso de secado por aspersión puede ser una fuente de estrés que provoque la degradación o desnaturalización de la proteína, los investigadores han prestado especial atención al efecto de los parámetros de formulación sobre la estabilidad de la proteína, así como a los posibles mecanismos de degradación.
De este modo, se produjo rAAT purificada, activa y libre de endotoxinas
En la fórmula utilizando L-leucina y manitol como excipientes después de identificar las condiciones de compromiso para la actividad de la proteína y el buen rendimiento aerodinámico.
La terapia de reposición mediante infusión parenteral tiene como objetivo alcanzar una concentración sérica de al menos 11 µM, que se estima corresponde a una concentración en el líquido pulmonar epitelial de 1,7 M (8,8 mg/dL).
Para conseguir dicha concentración se deben administrar unos 50 mg de polvo (2 cápsulas de 25 mg de la formulación).
Estos autores presentan un trabajo de investigación novedoso e innovador de tratamiento de reposición con rAAT de Escherichia coli administrada por vía inhalada mediante DPI.
Este trabajo podría representar una alternativa a los tratamientos actuales del DAAT, evitando su administración parenteral semanal, generalmente en hospital de día.
Autor del comentario: Dr. Francisco Casas Maldonado. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Clínico San Cecilio de Granada.
Fuente: PubMed National Library of Medicine
