25 de abril es el día Europeo del Alfa-1

El próximo 25 de abril se conmemoró el Día Europeo del Alfa-1, que tiene como principal objetivo dar a conocer a la sociedad esta condición genética poco frecuente que, en sus formas graves, predispone a la aparición de enfisema pulmonar de inicio temprano y hepatopatía.

El Déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) es considerada por la Unión Europea como una enfermedad minoritaria.

A día de hoy, 33 personas de cada 100.000 habitantes padecen esta enfermedad minoritaria caracterizada por tener unos niveles sanguíneos muy bajos o inexistentes de la proteína AAT.

Fueron los investigadores suecos Carl-Bertil Laurell y Sten Eriksson quiénes descubrieron hace ya 60 años la proteína alfa-1 antitripsina (AAT), que se produce en el hígado.

Los individuos con DAAT grave tienen una clínica muy variable.

¿A quién puede afectar el DAAT?

El espectro clínico abarca desde las formas clásicas de adulto joven, fumador o no con disnea progresiva y enfisema evolucionado, hasta casos asintomáticos que se diagnostican en estudios de familiares consanguíneos, en cribados epidemiológicos o por afectación hepática.

Algunos individuos homocigotos ZZ inician su sintomatología con una alteración hepática en la primera infancia.

Pese a que el DAAT grave en la edad adulta es responsable del 2 % de todos los casos de EPOC, típicamente enfisema pulmonar en fumadores, de diversos tipos de hepatopatías y también, con mucha menor frecuencia, de vasculitis sistémica y paniculitis neutrofílica, el 85 % – 90 % de los individuos con DAAT desconocen que tienen esta enfermedad y no están diagnosticados. Además, es frecuente que el diagnóstico se logre tras visitar a varios médicos con un retraso de 8 años o más.

Según las proyecciones de los expertos, en España padecen la versión más grave de esta deficiencia unas 14.500 personas, la mayoría de ellas sin diagnosticar; y otras 175.000 el déficit moderado.

Por ello, es importante llamar la atención acerca de las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), de las principales sociedades científicas de neumología, como la American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), así como la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) y la Guía Española de EPOC (GESEPOC), que indican de forma categórica que se debe determinar la concentración sérica de la AAT a todos los pacientes con EPOC en al menos una ocasión.

El diagnóstico temprano del DAAT es fundamental

Ello, podría modificar la historia natural de la enfermedad mediante la puesta en marcha de medidas preventivas, para evitar el tabaquismo y la exposición a tóxicos ambientales, y el inicio precoz de un tratamiento de reposición con AAT por vía endovenosa en aquellos sujetos que cumplan criterios para dicho tratamiento.

El infradiagnóstico sigue siendo el principal problema de los afectados, unido a la inequidad en el acceso a una atención sanitaria especializada a cargo de profesionales conocedores del DAAT y al tratamiento de reposición con AAT por vía intravenosa, que suele llevarse a cabo en Hospital de día. En muchos países este tratamiento no se incluye en las carteras de servicio y no está reembolsado.

Tratamiento para los pacientes Alfa 1

Actualmente disponemos de nuevas modalidades terapéuticas en el tratamiento de reposición con AAT iv. el déficit de Alfa-1 Antitripsina.

COVID-19 ha originado cambios en los Sistemas de Salud, haciendo factible la autoadministración y la administración domiciliaria asistida por enfermería:

• Cambios en la actitud de los pacientes
• Cambios en la actitud de los profesionales
• Ruptura de barreras en la administración

No obstante, la mayoría de los pacientes siguen prefiriendo tratamiento en Hospital de Día, pero hay diferencias entre países debido a diferencias estructurales y organizativas.

Los tratamientos domiciliarios tienen como principal ventaja la libertad y el confort para el paciente, y como principal Inconveniente los problemas de seguridad, en caso de evento adverso, y las trabas administrativas.

Esta nueva modalidad de tratamiento domiciliario se integra dentro del Programa Alfacare que ofrece a los pacientes:

1. Seguridad: administración del tratamiento bajo prescripción médica llevado a cabo por personal de enfermería, especialmente capacitado en la atención domiciliaria del DAAT.
2. Accesibilidad: administración del tratamiento de reposición con AAT iv sin necesidad de traslados ni tiempos de espera en el hospital.

En la siguiente imagen puedes ver cómo funciona el programa Alfacare:

Es importante la concienciación social acerca de las enfermedades minoritarias en general, y de la deficiencia de alfa 1 en particular.

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1ª Jornada Andaluza de Enfermedades Respiratorias Minoritarias

Tendrá lugar el 3 y 4 de marzo de 2023 en la Sala Multiusos del Hospital Universitario Clínico San Cecilio (la asistencia libre y gratuita hasta completar aforo).

Organizado por: El Servicio de Neumología del Hospital Universitario Clínico San Cecilio y el Servicio de Neumología del Hospital Universitario Virgen del Rocío.

Con motivo del Día Mundial de las Enfermedades Raras, el pasado martes 28 de febrero, se iluminaron edificios y monumentos emblemáticos repartidos por diversas ciudades de la geografía española para dar visibilidad a las personas que conviven con patologías minoritarias. 

Las enfermedades respiratorias minoritarias representan aproximadamente el 3% de todas las enfermedades raras (www.orpha.net) y, al igual que en otras enfermedades raras, es muy frecuente el retraso en el diagnóstico y la incertidumbre sobre el mismo debido a las dificultades de los profesionales para acumular experiencia sobre las enfermedades raras o acceder a los especialistas de referencia en estas enfermedades.

Para el conjunto de la Unión Europea, una enfermedad rara será aquella que no afecte a más de 227.000 personas.

Si se estima que existan entre 7.000-8.000 enfermedades que afecten a un 6-7% de la población general, en la Unión Europea podrían estar afectados entre 27-30 millones de personas, en España entre 2,5-3 millones de personas y en Andalucía, aproximadamente 500.000 personas.

OBJETIVOS

Desde Andalucía, los Servicios de Neumología del HU Clínico San Cecilio de Granada y el HU Virgen del Rocío de Sevilla, se han unido para llevar a cabo esta 1ª Jornada Andaluza de Enfermedades Respiratorias Minoritarias.

Asistentes

Esta Jornada está dirigida a profesionales de neumología, digestivo, pediatría y enfermería interesados en las enfermedades respiratorias minoritarias (Déficit de alfa-1 antitripsina y fibrosis quística), cuenta con el aval de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), la Asociación de Neumología y Cirugía Torácica del Sur (NEUMOSUR), así con el aval y con la participación de Asociación Alfa-1 España y Asociación Andaluza de Fibrosis Quística.

Las iniciativas propuestas son las siguientes:

• Formación básica sobre el déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) y Fibrosis quística (FQ).
• Proporcionar recursos, estrategias y habilidades a los profesionales de neumología, pediatría, digestivo y enfermería para el abordaje de los pacientes con DAAT y FQ.
• Conocer la visión de pacientes y sus Asociaciones con las enfermedades respiratorias minoritarias y en concreto DAAT y FQ.
• Trabajar en equipo con las asociaciones de pacientes para potenciar su labor de apoyo a los afectados, mejorar el conocimiento de la sociedad y las instituciones sobre las enfermedades respiratorias e incentivar la investigación.

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Programa de la 1º Jornada de Enfermedades Respiratorias Minoritarias

Viernes, 3 de marzo

• 15–16:40 h. Almuerzo de trabajo
• 16:45– 17 h. Inauguración

Manuel Reyes Nadal. Director gerente del H.U. Clínico San Cecilio
Manuel Gallardo Medina. Jefe Servicio de Neumología. H.U. Clínico San Cecilio
Esther Quintana Gallego. Jefa Servicio de Neumología. H.U. Virgen del Rocío
Francisco Casas Maldonado. Coordinador Unidad FQ Adultos y Centro Andaluz Alfa-1 del H.U. Clínico San Cecilio.

17–18 h. Importancia de los registros de pacientes en la investigación de las enfermedades respiratorias minoritarias

Moderadora: Casilda Olveira Fuster

• 17:00 – 17:30. Registro Europeo de pacientes con Fibrosis Quística

Esther Quintana Gallego. Jefa del Servicio de Neumología, HU Virgen del Rocío

• 17:30 – 18:00. Déficit de alfa-1 antitripsina: EARCO
• Francisco Casas Maldonado. Coordinador Centro Andaluz Alfa-1 Granada

18–19 h. Importancia de la antibioterapia inhalada en la infección bronquial crónica en la Fibrosis Quística.

Moderadora: Casilda Olveira Fuster

Silvia Merlos Navarro. Unidad de Fibrosis Quística de Granada. H.U. Virgen de las Nieves.

Sábado, 4 de marzo

9-10:30 h. Unidades Multidisciplinares en las Enfermedades Raras (1)

Moderadores: Casilda Olveira Fuster Francisco Casas Maldonado

• 9-9:30 h. Unidad de Enfermedades Raras del H.U. Clínico San Cecilio
• Pilar Giner Escobar. Jefa del Servicio de Medicina Interna, HUC San Cecilio
• 9:30–10 h. DAAT y Fibrosis Quística
• José Luis López-Campos. Coordinador Centro Andaluz Alfa-1 H.U. Virgen del Rocío
• 10–10:30 h. DAAT y hepatopatía

Manuel Romero Gómez. Director de la Unidad Intercentros de Aparato Digestivo de los Hospitales Virgen del Rocío y Virgen Macarena.

10:30–11 h. Pausa café

11–12:30 h. Unidades Multidisciplinares en las Enfermedades Raras (2)

Moderadoras: Yolanda González Jiménez y María López López

• 11–11:30 h. FQ y afectación digestiva

Andrés Barrientos Delgado. Servicio de Digestivo. H.U. Clínico San Cecilio

• 11:30–12 h. El pediatra en la detección precoz del DAAT

Silvia Castillo Corullón. Fundación de Investigación del HCU de Valencia INCLIVA

• 12-12:30 h. El pediatra en la detección precoz de la FQ

Alfredo Valenzuela Soria. Unidad FQ Pediátrica. HU Virgen de las Nieves.

12:30-14 h. Enfermedades Respiratorias Minoritarias y Asociaciones

Moderadores: Casilda Olveira Fuster y Francisco Casas Maldonado

• 12:30 – 13:15 h. Asociación Alfa-1 España: El entorno asociativo en enfermedades

Mariano Pastor. Presidente Asociación Alfa-1 España.

• 13:15 –14 h. La Asociación Andaluza de Fibrosis Quística y la visión

Cristina Bobo Ruíz (Psicóloga AAFQ).
Diego Ogayar Luque (Adulto FQ).
Mª José Funes Acosta (Madre FQ).

14–14:10 h. Cierre de la Jornada

Manuel Gallardo Medina, Esther Quintana Gallego y Francisco Casas
Maldonado

14:15-16 h. Almuerzo de trabajo

Jornada de Reconocimiento y aval científico

Organizadores

Colaboradores

Patrocinadores

Fuente: Junta de Andalucía

FEDER

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Plan de atención

Las personas afectadas por enfermedades raras se agrupan un amplio conjunto de enfermedades heterogéneas.

La característica común es que se tiene un conocimiento incompleto y se precisan intervenciones multidisciplinares.

En líneas generales, afectan a un número de personas desconocido, aunque tiende a ser reducido.

Se estima que existe 1 caso por 2.000 personas en enfermedades que pueden ser mortales o provocar un debilitamiento crónico del paciente.

Por tanto, plantean un desafío en términos de salud pública debido a la ausencia de información sobre su magnitud, evolución y tendencias; además muchas de ellas presentan un curso crónico e invalidante, generando un impacto negativo sobre las personas afectadas y sus familias.

Por todo ello, son numerosas las iniciativas en los ámbitos sanitario, social y educativo, en esencia, buscan mejorar esta situación de incertidumbre mediante actuaciones coordinadas.

En los últimos años la preocupación social e institucional hacia las enfermedades minoritarias ha aumentado.

En respuesta, se han creado numerosas asociaciones, institutos y consorcios de carácter nacional e internacional.

También se han escrito numerosas publicaciones, aunque también se han llevado a cabo diversos proyectos y reglamentaciones.

BASES DEL CONOCIMIENTO

Las enfermedades raras pueden manifestarse a cualquier edad y presentan una amplia diversidad de alteraciones y síntomas que varían no sólo de una enfermedad a otra, sino también de un paciente a otro en función del grado de afectación y de su evolución.

La patogenia se considera como un desequilibrio entre la carga proteolítica destructiva resultante de los factores proinflamatorios inhalados y la alteración de las defensas que acontece en el DAAT.

• Cronicidad
• Escaso conocimiento etiológico
• Falta de tratamiento curativo o de baja accesibilidad
• Importante carga de enfermedad o limitación de la calidad de vida.

Propuestas de la Unión Europea

La Decisión 1295 (1999) del Parlamento Europeo y el Consejo en coordinación con otras medidas comunitarias, se pretende garantizar un nivel elevado de protección sanitaria contra las enfermedades poco frecuentes.

Las iniciativas propuestas son las siguientes:

• Mejorar el conocimiento sobre las mismas.
• Potenciar y facilitar el acceso a la red de información sobre las enfermedades poco comunes, en especial, a los profesionales sanitarios, investigadores y personas afectadas directa o indirectamente por estas enfermedades.
• Reforzar la colaboración transnacional entre el voluntariado y las organizaciones profesionales que prestan asistencia a estas personas.
• Garantizar una gestión adecuada de las agrupaciones témporo-espaciales de enfermos o clústeres de afectados.
• Favorecer la vigilancia de las enfermedades poco comunes.
• Establecer incentivos para el desarrollo y la comercialización de medicamentos destinados a prevenir, diagnosticar, o tratar, enfermedades poco frecuentes.
• Creación del Registro Nacional de Enfermedades Raras dependiente del ISCIII en 2005.

Para asegurar la equidad para el acceso al diagnóstico, a los tratamientos y a la atención” mediante las siguientes acciones:

• Creación de centros de referencia
• Mejorar el acceso a los medicamentos huérfanos y la promoción de la investigación en enfermedades raras.
• El reconocimiento de las enfermedades raras como crónicas y su carácter prioritario.
• La necesidad de iniciar estudios epidemiológicos.
• El desarrollo de información para enfermos y profesionales sanitarios, así como la formación de estos profesionales.
• Creación de la Estrategia del Sistema Nacional de Salud sobre enfermedades raras.

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España promueve la difusión del conocimiento en Enfermedades Raras

En España, el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), tiene como misión principal la coordinación de las acciones de las doce redes de investigación de Enfermedades Raras.

Una de ellas, la red REpIER, tiene como principal objetivo el de desarrollar un programa de investigación epidemiológica para las enfermedades raras en España, que aporte un mayor conocimiento de la situación de las mismas, en términos clínicos y epidemiológicos y terapéuticos, a la vez que proporcione una orientación más apropiada para el desarrollo de pautas de actuación socio-sanitarias.

Andalucía apoya la investigación

En la Unión Europea, una enfermedad rara sería aquella que no afecte a más de 227.000 personas.

Si se estima que hay entre 7.000-8.000 enfermedades que afectan a un 6-7% de la población general:

• En la Unión Europea podrían estar afectados entre 27-30 millones de personas
• En España entre 2,5-3 millones de personas
• En Andalucía, aproximadamente 500.000 personas.

El Plan Andaluz de Atención a las Personas Afectadas por Enfermedades Raras se inició en el año 2008, para abordar este complejo problema de salud pública.

El objetivo general del Plan Andaluz es asegurar una adecuada planificación y gestión de los recursos sanitarios destinados a la atención de las personas con enfermedades raras y sus familias, de manera que pueda garantizarse su alta calidad y su accesibilidad en condiciones de equidad.

Los objetivos específicos son:

• Aumentar el conocimiento epidemiológico sobre las enfermedades raras
• Mejorar el acceso de las personas afectadas a una atención y cuidados seguros y de calidad.
• Mejorar la gestión del conocimiento en enfermedades raras, la formación de los y las profesionales y fomentar la investigación.
• Desarrollar información actualizada sobre enfermedades raras de interés para las personas afectadas, profesionales de la Salud y sociedad en general.
• Reconocer la especificidad de las enfermedades raras y abordarlas en su conjunto desde el sistema sanitario con una estrategia global, contando con la participación de las asociaciones de personas afectadas.

Factores comunes en las personas afectadas por enfermedades raras

Algunas de las características que hacen que las enfermedades raras consideradas en conjunto, constituyan un problema de Salud Pública, son:

• Tendencia a la cronicidad y a la discapacidad, la mayoría de las veces con un alto coste familiar, social y sanitario
• Conllevan una importante carga de enfermedad o limitan la calidad de vida en las personas afectadas y en las de su entorno
• Entidades de alta complejidad etiológica, diagnóstica y evolutiva
• Inexistencia de tratamientos curativos o baja accesibilidad a los mismos
• Propiciar situaciones de inequidad en la accesibilidad a una completa atención sanitaria, al requerirse medios de prevención, de diagnóstico y de tratamiento costosos o complejos (análisis genéticos, medicamentos huérfanos..)
• Carecen de un abordaje específico, ya que al contrario que las enfermedades crónicas prevalentes, las enfermedades raras no son motivo de actuaciones de salud programadas, a efectos de gestión, provisión y coordinación de servicios
• Dificultad para conocer la distribución de los pacientes y los recursos sanitarios operativos (centros de referencia, equipos profesionales e investigadores)
• Escasa o insuficiente información de utilidad para las personas afectadas y para los profesionales responsables de su atención
• Falta de desarrollo adecuado de competencias específicas entre los profesionales sanitarios
• Su baja frecuencia, la dispersión geográfica de los pacientes y la falta de registros entre otros aspectos, dificultad la investigación sobre nuevos tratamientos, la demostración de hipótesis sobre la etiología de estas enfermedades.

Enfermedades respiratorias minoritarias

Las enfermedades respiratorias minoritarias representan aproximadamente el 3% de todas las enfermedades raras

Esta aproximación se basa en el catálogo de enfermedades raras de Orphanet (www.orpha.net), que cuenta con 5954 enfermedades, de las cuales 181 corresponden a neumopatías.

En el primer Foro de ERM, celebrado en febrero de 2010, en la sede de la SEPAR en Barcelona, se celebró el primero FORO de ERM. Los aspectos más destacados que se extrajeron de estos foros fueron:

• El retraso en el diagnóstico y la incertidumbre sobre el mismo debido a las dificultades de los profesionales para acumular experiencia sobre las enfermedades raras o acceder a los especialistas.
• La complejidad en las pruebas diagnósticas y en los tratamientos, tanto durante la evolución de la enferme dad como tras el trasplante, hacen que los pacientes dependan mucho de los hospitales y especialistas de referencia.
• Los pacientes con enfermedades respiratorias raras se sienten una minoría poco representada tanto entre los pacientes respiratorios en general, como entre el colectivo de enfermedades raras de otro origen.
• El desconocimiento sobre estas enfermedades plantea problemas también de índole social o legal como la variabilidad en el acceso a prestaciones por invalidez o dependencia o discrepancias en la disponibilidad de dispositivos de oxigenoterapia.
• La investigación en este campo se encuentra con más obstáculos que en patologías más prevalentes.
• Esta inquietud se concretó en la propuesta de dedicar el año 2012 a las ERM.

Con el Año SEPAR ERM se pretendía:

• Aportar a los profesionales formación y documentación que les permita mejorar sus conocimientos sobre las enfermedades minoritarias
• Disponer de materiales de consulta completamente actualizados.
• Trabajar en equipo con las asociaciones de pacientes para potenciar su labor de apoyo a los afectados.
• Mejorar el conocimiento de la sociedad y las instituciones sobre las enfermedades respiratorias.
• Incentivar la investigación.

Objetivos:

• Compartir experiencia entre profesionales y mejorar el conocimiento de la enfermedad (registros, investigación…).
• Ser accesibles a pacientes, clínicos, científicos, que precisan asesoramiento sobre ERM (materiales, formación, trabajo en red).
• Establecer alianzas con las asociaciones de pacientes para conseguir transformar la historia natural de la enfermedad conjuntamente (paciente experto).

¿Qué es el DAAT?

Es una enfermedad poco frecuente que se caracteriza por concentraciones anormalmente reducidas de Alfa-1 Antitripsina (AAT) en plasma.

• Esta es una de las causas genéticas más conocidas y frecuentes. 
• Por otro lado, podría derivar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema o hepatopatías.

Retos

EN BÚSQUEDA DE LA CURA

A pesar de la conocida relación de la EPOC secundaria a DAAT continúa siendo un reto por ser una enfermedad con un elevado infradiagnóstico.

Otra meta, es difundir el conocimiento de esta enfermedad desde un punto de vista básico (etiopatogenia y epidemiología), así como de su tratamiento.
Su condición de enfermedad respiratoria minoritaria, hace necesario concentrar los casos detectados en Centros de Excelencia en DAAT, con el objetivo de generar conocimiento sobre la enfermedad y desarrollar líneas de investigación.

Fuente: Consejería de Andalcía, Junta de Andalucía, Centro Andaluz Alfa 1

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Según el estudio IMCA1 de EARCO Clinical Research Collaboration

Colaboradora de investigación clínica de la European Respiratory Society (ERS).

La deficiencia de Alfa 1 hace más vulnerable a los pacientes ante agentes externos

Los pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) grave tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar crónica y progresiva, en particular enfisema panlobulillar.

La patogenia se considera como un desequilibrio entre la carga proteolítica destructiva resultante de los factores proinflamatorios inhalados y la alteración de las defensas que acontece en el DAAT.

¿Cómo impacta el COVID-19 en pacientes con DAAT?

La alfa-1 antitripsina (AAT) inhibe principalmente la elastasa del neutrófilo, pero también actúa sobre la quimotripsina, la catepsina G y la proteinasa 3.

La AAT es un potente antiinflamatorio e inmunomodulador, modula acciones que inhiben a la interleuquina-6 que está fuertemente implicada en la patogenicidad del SARS-CoV-2.

Es posible que un desequilibrio proteasa-antiproteasa pueda desempeñar un papel central en la patogenicidad y la virulencia del SARS-CoV-2 y, en consecuencia, los individuos con DAAT podrían presentar un peor pronóstico.

El aumento del riesgo de COVID-19 puede ser consecuencia de una peor función pulmonar y de una alteración de las defensas pulmonares por la tormenta inflamatoria de citoquinas asociada con COVID-19.

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¿Cómo se llevó a cabo este estudio?

La Colaboración de Investigación Clínica EARCO buscó, al comienzo de la pandemia, estimar el riesgo que representa COVID-19 para los pacientes con DAAT grave.

Los datos anónimos sobre todos los casos conocidos de COVID-19 en pacientes con DAAT grave en los países participantes se recopilaron en una base de datos para identificar y ordenar los factores de riesgo con un resultado adverso.

En este estudio fueron incluidos los pacientes mayores de 18 años con DAAT grave genotipo PiZZ, PiSZ o variantes raras con un nivel sérico equivalente de AAT <60 mg/dl (<11 μmol/L).

Resultados

• El diagnóstico de COVID-19 se basó en una presentación clínica compatible (± una prueba de reacción en cadena de la polimerasa confirmatoria positiva).
• Los sujetos fueron identificados por los centros de referencia de EARCO.
• Se recopilaron detalles de las características basales de los pacientes y el resultado, incluida la hospitalización, el tratamiento, la mortalidad y la espirometría (de registros históricos y mediciones tras el COVID-19).
• Los pacientes que no ingresaron en el hospital fueron evaluados mediante contacto telefónico y sus datos se obtuvieron de los registros del hospital.

Criterios Generales

• Se identificaron 105 pacientes (65 hombres, 61 %).
• En 21 centros de 10 países.
• Con una concentración media (DE) de AAT de 32,8 (19,6) mg/dl.
• Edad media (DE) de 51,3 (12,2) años.
• Un FEV1 % inicial predicho 63,4 % (31,0) (disponible en 93 pacientes).
• Distribución de genotipo PiZZ:PiSZ (o gravedad equivalente de la deficiencia), 81:24.
• Enfisema pulmonar evidenciado por TC estuvo presente en 66 (63%) pacientes y bronquiectasias en 5 (4,7%).
• 14 pacientes (14%) estaban recibiendo terapia de reposición con AAT por vía intravenosa.
• Las comorbilidades no respiratorias estuvieron presentes en 36 (34%) pacientes (19 [18%] hipertensión, 4 [3%] diabetes, 12 [11%] hepatopatía, 2 [2%] enfermedad renal y 3 [3%] enfermedad cardiovascular).

Hospitalización de pacientes con DAAT

El impacto del COVID-19 en pacientes con DAAT

La hospitalización ocurrió en 32 (31%) pacientes y necesitaron ingreso en cuidados intensivos 5 (4,8%).

La mala evolución fue más frecuente en el grupo PiZZ (29 pacientes, 35,8 %) que en el grupo PiSZ (4 pacientes, 16,6 %), aunque no significativa (p=0,076). Se produjeron cuatro (3,8%) muertes, todas ellas en pacientes PiZZ.

En la mayoría de nuestros pacientes, COVID-19 no se asoció con mortalidad.

Por lo general, se recuperaron los pacientes, incluso con enfermedad pulmonar grave preexistente o tras la hospitalización.

Al igual que en la población general y en los sujetos con EPOC habitual sin DAAT, las comorbilidades no respiratorias se asociaron más fuertemente con un resultado desfavorable que el genotipo, el FEV1 inicial o la saturación de oxígeno.

La mortalidad ocurrió solo en los pacientes con PiZZ que también demostraron una reducción en el FEV1 % previsto, lo que sugiere una progresión acelerada de la enfermedad en estos pacientes.

En consecuencia, se recomienda a los pacientes con DAAT grave que sigan empleando medidas de protección eficaces frente a COVID19.

Conclusiones

El Covid 19 es un factor de riesgo para los pacientes con Deficiencia de Alfa 1 Antitripsina

Los resultados de este estudio brindan información sobre el curso natural del COVID-19 en pacientes con DAAT, antes de disponer de la vacuna SARS-CoV-2, frente al que se pueden hacer comparaciones futuras, y que proporciona un contexto clínico para la evidencia indirecta de DAAT como factor de riesgo en el COVID19.

Fuente Puv Med Eur Respir J

Parr DG, Chorostowska-Wynimko J, Corsico A, Esquinas C, McElvaney GN, Sark AD, Sucena M, Tanash H, Turner AM, Miravitlles M. Impact of COVID-19 in patients with severe Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: The IMCA1 Study of the EARCO Clinical Research Collaboration. Arch Bronconeumol. 2022 Jul 11;58(12):840–2. doi: 10.1016/j.arbres.2022.07.002. Epub ahead of print. PMID: 35879122; PMCID: PMC9272568.

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El DAAT es un factor de riesgo de enfisema pulmonar

DAAT (deficiencia grave de alfa-1-antitripsina), fenotipo PiZZ, es un factor de riesgo de enfisema pulmonar y enfermedad hepática, pero se desconoce su efecto sobre el riesgo de cáncer.

Factores de riesgo de cáncer incidental

Objetivo de estudio

El objetivo planteado por los autores en este estudio, publicado en la prestigiosa revista European Respiratory Journal, fue evaluar el riesgo relativo y los factores de riesgo de cáncer incidental en la gran cohorte de individuos PiZZ incluidos en el Registro Sueco de DAAT en comparación con una muestra aleatoria de la población general con hábitos de tabaquismo conocidos, y evaluar la supervivencia después del diagnóstico de cáncer.

La DAAT en adultos se presenta clínicamente con manifestaciones pulmonares y hepáticas, que incluyen la aparición temprana de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y un riesgo de desarrollo de hepatopatía crónica y carcinoma hepático.

La alfa-1-antitripsina (AAT) es una antiproteasa que neutraliza las proteasas, sobre todo la elastasa de neutrófilos, y por tanto inhibe la degradación del parénquima pulmonar.

¿Existe la posibilidad de desarrollar cáncer?

Es bien sabido que las personas con DAAT grave, fenotipo PiZZ, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer hepático.

Sin embargo, el riesgo de cáncer no hepático y de otros tipos de cáncer es menos conocido.

El cáncer es un problema de salud pública mundial y en 2020 se estima que se han producido en todo el mundo más de 10 millones de muertes relacionadas con el cáncer.

Los factores de riesgo para desarrollar cáncer incluyen el tabaquismo, el consumo de alcohol y la contaminación del aire, pero también factores genéticos.

Se han propuesto varios mecanismos para el desarrollo del cáncer en la DAAT, incluido un exceso de elastasa de neutrófilos que no puede ser neutralizado por una baja concentración de AAT, lo que facilita el daño tisular y la aparición de neoplasias

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¿Cómo se llevó a cabo este estudio?

Este fue un estudio nacional longitudinal de individuos PiZZ, basado en registros, y de una muestra aleatoria de población general con hábitos de fumar conocidos.

Toda la información se recopiló utilizando los números de identidad personal, cruzando datos entre el Registro Nacional Sueco de DAAT, el Registro Nacional Sueco de Pacientes (SNPR), el Registro Sueco de Cáncer y el Registro Sueco de Causas de Muerte.

Muestreo y recopilación de datos

Los individuos PiZZ incluidos en el presente estudio se incluyeron en el Registro Nacional Sueco de DAAT.

El registro se inició en 1991 y los criterios de inclusión son: sujetos con edad mayor o igual a 18 años, diagnosticados de DAAT grave (fenotipos PiZZ, PiZNull o PiNullNull, verificados por isoelectroenfoque) y consentimiento informado por escrito para participar.

¿Dónde se llevó a cabo el estudio?

Los resultados del examen clínico del individuo, así como de los análisis de laboratorio (función hepática) y de las pruebas de función pulmonar, son realizados en el hospital local o la clínica domiciliaria cada 2 años.

Éstos son informados por el médico responsable del Registro Sueco de DAAT mediante un cuestionario.

Criterios Generales

DAAT y enfisema pulmonar: discusión

El principal hallazgo de este estudio es que las personas con DAAT grave pueden tener un mayor riesgo de desarrollar cáncer en comparación con la población general.

El riesgo de cáncer hepático y no hepático aumentó después de controlar los posibles factores de riesgo como la edad, el sexo, el tabaquismo y la presencia de enfermedad hepática en el momento de la inclusión.

El riesgo fue significativamente mayor entre los individuos PiZZ que alguna vez y nunca fumaron que los controles correspondientes de población general.

Una revisión sistemática sugirió que la DAAT puede aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, particularmente los tipos escamoso y adenocarcinoma.

El riesgo aumenta con la exposición al tabaco y un diagnóstico previo de EPOC.

En 260 pacientes que padecían cáncer de pulmón, encontraron una incidencia significativamente mayor de cáncer de pulmón entre los individuos con DAAT en comparación con la población general (12 % frente a 7 %).

Se han observado concentraciones elevadas de elastasa de neutrófilos en diversos tipos de cáncer, como:

• Cáncer de vesícula
• Cáncer de vejiga
• Cáncer de pulmón
• Linfoma maligno

De hecho, se han asociado negativamente con la etapa y el grado del cáncer y la supervivencia.

En el DAAT, el exceso de elastasa de neutrófilos no puede ser neutralizado por la baja concentración de AAT.

Se han sugerido varios mecanismos que justifican el papel de un desequilibrio entre la elastasa de neutrófilos y la AAT en el desarrollo y la progresión del cáncer.

Además, se supone que la elastasa de neutrófilos inhibe la apoptosis celular y promueve la progresión, invasión y metástasis del tumor.

Riesgos Adicionales

Como es de esperar, en este estudio se encuentra un riesgo elevado de cáncer hepático entre los individuos PiZZ.

En un estudio previo del registro sueco de DAAT se detectó una prevalencia de cáncer hepatocelular del 2% en adultos PiZZ.

El tiempo de supervivencia después del diagnóstico de cualquier tipo de cáncer fue significativamente más corto en los individuos PiZZ en comparación con los controles, pero no fue significativo después del diagnóstico de cáncer no hepático.

El tiempo de supervivencia después de un diagnóstico de cáncer hepático se redujo a menos de 2 años.

Estos hallazgos muestran la importancia del seguimiento periódico de los individuos PiZZ mediante técnicas de imagen que mejoran la detección precoz del cáncer de hígado y, por tanto, su pronóstico.

Conclusiones

Existe un mayor riesgo de desarrollar cáncer hepático y no hepático

En conclusión, estos resultados sugieren que las personas PiZZ pueden tener un mayor riesgo de desarrollar cáncer hepático y no hepático.

El riesgo sigue siendo elevado tras el ajuste por los factores de riesgo:

• Edad
• Sexo
• Hábito tabáquico
• Presencia de enfermedad hepática en el momento de la inclusión

Se necesitan más estudios para investigar el papel de DAAT en la patogénesis del cáncer.

Los autores del estudio quieren enfatizar la importancia de la identificación temprana de individuos con DAAT severa, con el fin de hacer un seguimiento reduciendo así la carga del cáncer.

Fuente Puv Med Eur Respir J

Cancer risk in severe alpha-1-antitrypsin deficiency

Adriana-Maria Hiller1, Magnus Ekström2, Eeva Piitulainen1, Anne Lindberg3, Eva Rönmark And Hanan Tanash1

1 Dept of Respiratory Medicine and Allergology, Lund University, Skåne University Hospital, Malmö, Sweden.

2 Lund University, Faculty of Medicine, Dept of Clinical Sciences Lund, Respiratory Medicine and Allergology, Lund, Sweden.

3 Dept of Public Health and Clinical Medicine, Section of Medicine, the OLIN unit, Umeå University, Umeå, Sweden.

4 Dept of Public Health and Clinical Medicine, Section of Sustainable Health, the OLIN unit, Umeå University, Umeå, Sweden.

Eur Respir J. 2022 Oct 27;60(4):2103200. doi: 10.1183/13993003.03200-2021. PMID: 35361631.

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Servicio de Neumología Hospital Universitario de Málaga

Francisco Casas, coordinador del Centro Andaluz Alfa-1 de Granada, participa en una sesión clínica sobre deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT) del Servicio de Neumología del Hospital Regional Universitario de Málaga. 

Sesión Clínica de Déficit de Alfa-1 Antitripsina: 1º Bloque

Revisión de aspectos clínicos

La alfa-1 antitripsina (AAT) es una serpina circulante hidrosoluble y difusible en tejidos, de tamaño medio (peso molecular de 52 kDa) y una vida media en sangre de 4,5 días.

Diagnóstico, Registro Español de Pacientes con DAAT (REDAAT) y el tratamiento del DAAT

La AAT es sintetizada y secretada fundamentalmente por los hepatocitos (≥ 80%).

La función principal de la AAT es inhibir la elastasa del neutrófilo para prevenir la excesiva degradación proteolítica del tejido conectivo de los pulmones.

Es decir, es el inhibidor de proteasas más abundante en el suero humano y su diana es la elastasa del neutrófilo, aunque también posee capacidad antioxidante, propiedades antiinflamatorias, antimicrobianas, reparadoras de tejidos e inmunomoduladoras.

El DAAT es una enfermedad genética

El gen que codifica la AAT se expresa fundamentalmente en los hepatocitos.

La AAT humana se codifica por el gen SerpinA1, que ocupa el extremo distal del cromosoma 14, y posee dos alelos que se transmiten por herencia mendeliana recesiva, autosómica y codominante.

Características del DAAT

En sus formas graves, predispone al desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema o hepatopatías.

El DAAT se caracteriza por concentraciones anormalmente reducidas de alfa-1 antitripsina (AAT) en plasma y es una de las causas genéticas más conocidas y frecuentes.

Además, se estima que en España pueden existir alrededor de 14.000 individuos con el déficit grave homocigoto Pi*ZZ.

A pesar de esta conocida relación, la EPOC secundaria a DAAT continúa siendo un reto por ser una enfermedad con un elevado infradiagnóstico debido a su baja sospecha clínica.

Por otro lado, existen más retos, como lo son mejorar el conocimiento de esta enfermedad desde un punto de vista básico (etiopatogenia y epidemiología), así como de su tratamiento.

El tabaco agrava la enfermedad

El tabaquismo es el factor más conocido que modifica la historia natural de los sujetos con DAAT.

La pérdida de FEV1 y la mortalidad están directamente influidas por la cantidad de tabaco consumido.

El diagnóstico del DAAT se da de la siguiente manera:

El avance del conocimiento en DAAT

En 1986 Wewers y Cols iniciaron las primeras experiencias de tratamiento con AAT iv procedente de plasma de donantes.

Un año más tarde, la Food and Drug Administration (FDA-USA) aprobó el uso de la AAT para administración intravenosa (60 mg/kg/7días) en el enfisema pulmonar por DAAT grave.

En búsqueda de la cura

El objetivo del tratamiento con AAT iv es preservar la función pulmonar, detener la progresión del enfisema, reducir la tasa de exacerbaciones y la mortalidad.

Su eficacia se define en base a criterios bioquímicos y clínicos, y ha sido demostrada en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con el análisis de la caída de la densidad pulmonar como parámetro principal de medida. Además, la terapia con infusión iv periódica de AAT es el único tratamiento específico que existe para frenar la progresión del enfisema asociado al DAAT, una enfermedad respiratoria minoritaria huérfana.

Sesión Clínica de Déficit de Alfa-1 Antitripsina: 2º Bloque

Se ha desarrollado una nueva herramienta para el diagnóstico del DAAT mediante la tecnología A1AT genotyping test de PROGENIKA, Alphakit® (gota de sangre desecada) y AlphaID® (frotis oral),

Con anterioridad, se habló de la implantación y el desarrollo de circuitos de diagnóstico.

También se discutió la importancia de los registros de pacientes y fue presentado el Registro paneuropeo de DAAT EARCO (European Alpha-1 Research Collaboration), una colaboración que ofrece datos longitudinales del mundo real para pacientes con DAAT.

Por otro lado, EARCO tiene actualmente registrados más de 1300 pacientes en 46 centros de 16 países.

España ha registrado ya casi 600 pacientes.

Fuente Centro Andaluz Alfa 1

Avanzamos hacia un futuro mejor

Por último, hablamos de las perspectivas terapéuticas futuras

Los objetivos de las nuevas terapias van dirigidas a:

• Reducir la inflamación pulmonar: Antioxidantes
• Promover la regeneración alveolar
• Bloquear la elastasa del polimorfo nuclear neutrófilo
• Aumentar los niveles de AAT: Endógena y exógena.

Nuevas terapias

Las terapias están dirigidas a reducir la inflamación pulmonar con antioxidantes o a promover la regeneración alveolar no han demostrado ser eficaces.

Las estrategias para aumentar los niveles de AAT de forma endógena pueden ser conseguidos con trasplante hepático, inhibiendo la polimerización de ΑAT o mediante terapias génicas y autotrasplante de células madre pluripotenciales.

La actuación sobre la polimerización de ΑAT tiene una doble ventaja, ya que aumenta los niveles séricos de AAT y reduce el daño hepático que provoca el acumulo de AAT polimerizada dentro del hepatocito.

En cuanto a las estrategias para aumentar los niveles de AAT de forma exógena se están desarrollando terapias con AAT por vía inhalada, subcutánea y hay ensayos clínicos con mayores dosis de AAT (120 mg/kg de peso/semana).

Por otro lado, los inhibidores orales de la elastasa son muy prometedores y han demostrado revertir la fibrosis hepática.

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Experiencia con Progenika y Novedades en Déficit de Alfa-1 Antitripsina.

El próximo 3 de septiembre tendrá lugar en Barcelona el 4º Foro Iberolatinoaméricano (IBLA) de Déficit de Alfa-1 Antitripsina (DAAT) y Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).

ALFA-1 ANTITRIPSINA Y ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

Este evento internacional reunirá a más de 40 especialistas en neumología de España, Portugal, Estados Unidos y Latinoamérica, junto a investigadores con interés en esta enfermedad.

Igualmente asistirán a la reunión representantes de la Asociación Alfa-1 España, Alfa-1 Argentina y la Alpha One Fundation de EE.UU.

El Foro IBLA-DAAT y EPOC nació en 2018, como iniciativa de la REDAAT (Red Española de DAAT).

Cuenta con el aval de SEPAR (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica) y ALAT (Asociación Latinoamericana de Tórax).

El Foro está coordinado por Alejandra Rey (Uruguay), Michael Campos (EE.UU.), Mariano Fernández-Acquier (Argentina) y Francisco Casas (España).

4º Foro Iberolatinoamericano de DAAT y EPOC

El 3 de septiembre celebraremos en Barcelona un nuevo encuentro del Foro y como tema principal se ha propuesto la “Experiencia con Progenika y Novedades en DAAT”.
Se debatirá sobre la experiencia en el diagnóstico con Alpha-ID® y Progenika de los investigadores de todos los países que participan en el 4º Foro, así como sobre las novedades en la iniciativa EARCO y en el tratamiento del DAAT.
Además, se discutirán casos clínicos de la vida real y será presentado el Manual SEPAR sobre “Procedimientos técnicos de laboratorio para el Diagnóstico del Déficit de Alfa-1 Antitripsina” que han coordinado Francisco Casas y José Luis López-Campos.

Acto conmemorativo a pioneros del DAAT

El Foro IBLA-DAAT y EPOC tiene entre sus objetivos facilitar el encuentro de profesionales con interés en el DAAT, pero también sirve de punto de encuentro para estrechar lazos de amistad entre compañeros de ambos lados del Atlántico.
Por ello, para culminar este encuentro Francisco Casas, coordinador del Centro Andaluz Alfa-1 de Granada, junto al Dr. Marc Miravitlles, coordinador del Centre Alfa-1, harán entrega de unas placas conmemorativas a los Dres. Ignacio Blanco y Rafael Vidal como referentes en España y a nivel internacional, por toda una vida dedicada al DAAT.
También tendrá lugar un homenaje póstumo a los Dres. Guillermo Menga (Argentina) y Manuel Barros (Chile) referentes internacionales y pioneros del DAAT.

Cada encuentro es diferente y muy enriquecedor para los participantes

Esta experiencia será grabada y todos los profesionales con interés en el DAAT tendrán acceso al mismo en streaming.
Profesionales e investigadores de todo el mundo comparten sus experiencias e impresiones sobre la enfermedad, ofreciendo diferentes puntos de vista, resultando en una oportunidad única para el aprendizaje y para seguir luchando unidos, junto a las Asociaciones de Pacientes con DAAT, por una sola causa: “Encontrar la cura y mejorar la calidad de vida de todos los pacientes Alpha-1”.

Fuente Centro Andaluz Alfa 1 Gobierno de España

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